医局案内

河野　通暁

この度は栄誉ある、いのちのために「動物使用委員長賞」を賜り、大変光栄に存じます。受賞論文は　Enhancing calmodulin binding to cardiac ryanodine receptor completely inhibits pressure-overload induced hypertrophic signaling　です。研究の内容は飛翔会賞受賞報告に記載させていただいており詳細は割愛させていただきますが、本研究ではマウスに対して横行大動脈縮窄の処置を施しており、まず確実に横行大動脈にアプローチすることができるように自分なりの手順や、方法を確立するまでに、少ないマウスから少しでも多くの情報を得られるように努力しました。 また、実験遂行においては、常に動物実験の3Rの原則「Replacement」「Reduction」「Refinement」を遵守し、実験手技を磨くとともに一度の実験でできるだけ多くの情報が得られるように努めました。それでも論文完成までには多くのマウスの犠牲を要しました。得られた情報を広く発表し医学の発展に貢献することが実験動物への供養と考えており、実験動物の貴重な犠牲により得られた成果に医療が支えられていることを実感いたしました。

最後になりましたが、本研究におきまして、ご指導いただきました研究グループの諸先生方や実験助手の方々にあらためて厚く御礼申し上げます。また、本研究の遂行および論文作成に際し、ご指導ご鞭撻を賜りました矢野雅文教授をはじめ、指導教官として終始ご指導いただいた小林茂樹先生に深謝の意を表します。

中村　吉秀

この度は学長表彰を賜り、大変光栄に存じますとともにこの場をかりて報告させていただきます。受賞論文はRyanodine receptor-bound calmodulin is essential to protect against catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardiaです。本研究は私の指導教官でもある山本健先生が設計した、リアノジン受容体(RyR2)のカルモジュリン結合ドメインを、カルモジュリンが解離しにくいような1アミノ酸置換を加えたノックインマウス（RyR2^V3599K/+）を用いておこなったものです。

これまでの研究で、カテコラミン誘発多形性心室頻拍(CPVT)のモデルマウス(RyR2^R2474S)を使用し、RyR2内の点突然変異がチャネルを感作しN末端および中央ドメイン間の連関障害とそれに続くカルモジュリンの解離がチャネルを不安定化しCa²⁺漏出を起こすことが明らかにされてきました。今回私たちはリアノジン受容体のカルモジュリン親和性を高めることでCPVTを遺伝的に抑制できるかの検討を行いました。 結果、CPVTモデルマウスではカテコラミンの腹腔内投与で容易に心室頻拍が誘発されましたが、RyR2^V3599K/+と交配させ得られたRyR2^{R2474S/V3599K}では心室頻拍は完全に抑制されました。また単離心筋細胞においてもCPVTモデルマウスでみられるCa²⁺漏出はRyR2^{R2474S/V3599K}で抑制さえており、カテコラミン刺激によるRyR2からのカルモジュリンの解離も抑制されていました。 その機序として、4量体であるRyR2のうち、V3599K変異モノマーへのカルモジュリンの強固な結合がドメイン連関障害を抑え、R2474S変異モノマーからのカルモジュリン解離も抑えることでチャネルが安定化しCa²⁺漏出が抑制されることを想定し、最近報告されたRyR2の三次元構造からも矛盾のないものでした。さらに本研究を受けて、RyR2の安定化により全身の小胞体ストレスが抑制できる可能性を考慮し、アルツハイマー病モデルマウスを用いた研究も行い今年3月にScientific reportsにアクセプトされております。

本研究は当初「総力結集」と称されており、研究グループの諸先生方や実験助手の方々のご助力があったからこそ完成させられたものと考えております。最後になりましたが、本研究の遂行および論文作成に際し、ご指導ご鞭撻を賜りました矢野雅文先生に感謝申し上げます。また、指導教官として終始ご指導いただいた山本健先生に深謝の意を表します。今後ともご指導ご鞭撻を賜りますようよろしくお願い申し上げます。

名和田　隆司

膠原病班の名和田隆司と申します。飛翔会誌への寄稿は、国内留学報告（平成30年・令和元年）と学位取得報告（令和2年）と3年続けさせて頂いており、4年連続の寄稿はさすがにないだろうと内心で思っておりましたが、この度、令和2年10月31日に開催されました日本内科学会第123回中国地方会でYIAを受賞し、思いがけず4年連続の寄稿の機会を頂き、恐縮しております。

今回のYIAを受賞した演題ですが、臨床研究や基礎研究の成果ではなく、日常診療で遭遇した1例の症例報告（「AAアミロイドーシスによる難治性口腔内潰瘍を呈した関節リウマチの1例」）となります。関節リウマチ患者さんは、その経過中に口腔内潰瘍を呈することがしばしばあり、時としてその鑑別が重要になります。数年前に、関節リウマチに対してメトトレキサートを内服していた芸能人の口腔内潰瘍の原因が舌癌であったというニュースが話題になったことを御記憶されている先生方もいらっしゃるかと思いますが、関節リウマチ患者さんの口腔内潰瘍の原因は多岐にわたり、診断の間違いが患者さんの予後を規定してしまうことがあり、近年では、口腔内潰瘍に対しての十分なアプローチが必要とされています。

そのような社会的背景の中で、経験したのが今回の症例です。症例の概略としては、「半年以上持続する難治性口腔内潰瘍の精査目的で大学病院を受診され、原因精査のために行った潰瘍部の生検でAAアミロイドの沈着を認めたことから、活動性コントロール不良の関節リウマチに伴うアミロイドーシスによって生じた難治性潰瘍と診断し、リウマチ治療を強化することで、口腔内潰瘍も改善した。」という症例となります。

私自身、関節リウマチ患者さんの難治性口腔内潰瘍はこれまでも経験がありましたが、今回の機序（関節リウマチ活動性悪化に伴うアミロイドーシス）による口腔内潰瘍について見聞したことがなく、未知の関節リウマチ合併症の1つとして口腔内潰瘍を来す可能性があることが示唆され、非常に興味深い症例であると感じたことから、学会で発表させて頂きました。学会発表以外にも、英国リウマチ学会の英文誌である” Rheumatology”に症例報告として掲載され（Nawata T, et al. “Oral ulcers with amyloidosis secondary to rheumatoid arthritis” Rheumatology (Oxford). 2021:60(6):3030.）、国内だけでなく、国外の膠原病の専門家からも、興味深い症例であったとの評価を頂いております。

この患者さんですが、口腔内潰瘍のために長期間に渡って食事摂取ができずにいたために全身消耗が強く、大学病院での治療開始後に近隣病院に転院して治療を継続し、最終的に退院となりましたが、この転院加療に際しては二内科同門である白上巧作先生に御尽力を頂きました。この御尽力がなければ、治療が順調に進まなかった可能性が高く、白上先生には影の功労者（？）として、上記の学会発表や論文の共著者になって頂きました。国内留学から帰学して1年が経過しましたが、このように大学外の同門の先生方に助けて頂くということを数多く経験しております。受賞報告という主旨からは若干外れてしまいますが、この場をお借りまして、同門の先生方に御礼申し上げます。引き続き、山口県内の膠原病診療の発展に微力ながら尽くして行きたいと思いますので、よろしくお願い申し上げます。

清水　陽子

令和元年10月に広島で開催された第23回日本心不全学会において、演題「ダントロレンの慢性投与はリアノジン受容体の安定化によりCAMKⅡδc過剰発現マウスでの心機能を改善させる」に対し、Young Investigator's Awardを受賞いたしました。

細胞内カルシウム動態の制御において、心筋細胞のカルシウム貯蔵庫である心筋筋小胞体上に存在するリアノジン受容体(RyR2)は大変重要な役割を果たしています。本研究では、CAMKⅡδc過剰発現マウスを用いて、心不全の発生機序に関わるRYR2の不安定化にCAMKⅡがどのように関与し、Caリークを来すのか、そして、ダントロレンの慢性投与がもたらすRYR2の安定化とその機序を解明することを目的といたしました。

発表の準備期間中は家族に子育てを協力してもらい、限られた時間の中で学問に集中するという非常に有意義な時間を過ごすことができ、さらにYIA受賞により久しぶりに心地よい充実感を得ることができました。

最後に、このたびの発表の機会を与えていただき、ご指導・ご鞭撻を頂いた矢野教授をはじめ、指導医である奥田先生およびご協力いただいた諸先生方に厚く御礼を申し上げます。

末冨　建

2018年9月22日、23日に奈良県で開催された第2回日本循環器学会基礎研究フォーラム（The 2nd JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research: BCVR）において、Inflammation and FibrosisセッションのPoster Awardを受賞いたしました。心不全の進行過程において、感染とは異なる炎症（sterile inflammation）が注目されており、NLRP3インフラマソームはその代表といえるシグナル経路です。 このたび、University of California San Diegoに留学中の研究成果として、圧負荷のような非虚血性の刺激が心筋に加わった際に、活性化したカルシウム・カルモジュリン依存性キナーゼ（CaMKII）が、細胞死を伴わずにNFkBおよび酸化ストレスを介して心筋細胞内の炎症遺伝子およびNLRP3インフラマソームの活性化を引き起こし、その後のマクロファージの浸潤や心筋線維化、心機能低下をもたらすという内容を発表しました。
留学の機会を与えていただき、ご指導ご鞭撻をいただきました矢野雅文先生をはじめ、ご協力いただいた多くの先生方に、あらためて厚く御礼申し上げます。

小室　拓也

この度、台北で開催されたThe 11^th Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS) Scientific Sessionにて 「The impact of left atrial low voltage zone in trigger-based catheter ablation for atrial fibrillation without structural heart disease」という演題で、Best Poster Award(3^rd Prize Winner)を受賞しましたのでご報告させて頂きます。
本演題は、心房細動の発生および維持に関与する不整脈基質として注目されている左房内低電位領域(LVZ)の有無と心房細動アブレーション後の再発率についての発表でした。本研究では、器質的心疾患を伴わない心房細動症例に対して、肺静脈および上大静脈のみを標的としたアブレーションを繰り返し施行した後のLVZと心房細動再発の関係を検討しています。つまり心房筋における心房細動不整脈基質としてのLVZの意義をより厳密に検討したことになります。 結果は、発作性心房細動においてはLVZを有する症例では有意に再発率が高いものの、持続性心房細動ではLVZの影響は小さいというものでした。したがってLVZを標的としたアブレーションの適応や方法論についてはさらなる検討の余地があると考えられます。今後は、今回の結果を基に心房細動基質評価の精度向上や心房細動の機序解明に向け更に研究を進めていく所存です。
最後に、多大なるご指導、ご鞭撻を頂きました矢野雅文教授、吉賀康裕先生、またご協力いただいた不整脈班の先生方、EP室の臨床工学技士、看護師の皆様に厚く感謝申し上げます。

芝　翔

この度「Flu Vaccine接種後に激しい筋痛と急速進行性糸球体腎炎を来した顕微鏡的多発血管炎の一例」という演題で、第115回日本内科学会総会・講演会「医学生・研修医の日本内科学会ことはじめ 2018京都」にてポスター発表を行い、優秀演題賞を受賞しましたので報告致します。インフルエンザワクチン接種がくすぶり型顕微鏡的多発血管炎増悪の契機になった点と、近位筋を主体とし、左右対称性の筋痛・筋力低下を来したものの筋生検で筋炎と鑑別が出来た点が印象的な症例でした。 大きな学会参加は五年目にして初めてのことで、ポスター作製も初めてでしたが、指導医の久保先生にせかされていたにもかかわらず直前までほとんど進んでおらず、一時は参加自体が危ぶまれる状況でしたが、熱心な指導のもとなんと受賞する事が出来ました。現在マンパワーが不足の当科膠原病班ですが「少人数でもすごいのだ」と存在感をアピールできたと思います。最後に多大なるご指導・ご鞭撻いただきました矢野雅文教授、ご協力いただいた諸先生方に心より感謝申し上げます。

内海　仁志

日本の循環器基礎研究を活性化し、とくに若手研究者の育成と国際交流の促進を目指して、日本循環器学会基礎研究フォーラム（The 1st JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research: BCVR）が毎年開催されることとなり、第1回BCVRが2018年1月6?7日に東京で開催され、計136演題の発表があり全て英語で行われました。Poster発表は19セクションあり、それぞれのセクションから1名のPoster Awardが選ばれ、iPS and arrhythmiasのセッションでPoster Awardを受賞いたしました。 UC Davisに留学中の研究成果で、C末端のCPVTマウス（R4496C）は、リアノジン受容体の調節タンパクであるFKBP12.6やカルモジュリンの結合親和性と関係なくカルシウムリークを生じるという内容を発表しました。最後に、多大なるご指導・ご鞭撻をいただきました矢野雅文教授、ご協力いただいた多くの先生方に厚く御礼申し上げます。

大石　景士

このたび、平成29年6月に開催された第116回日本内科学会中国地方会におきまして、Young Investigator Awardを受賞致しましたのでご報告させていただきます。私の演題は「特発性肺線維症に対する抗線維化薬の大規模臨床試験と実臨床との乖離の検討」というものです。 特発性肺線維症(IPF)は、多くの悪性腫瘍よりも予後不良で数年前までは有効な治療法がない疾患でしたが、2014年に発表された2つの抗線維化薬(ピルフェニドン、ニンテダニブ)の大規模臨床試験の結果から、これらの抗線維化薬がIPF国際治療ガイドラインで推奨治療薬として明記されました。今回、自験例のIPF109症例の解析を行い実臨床における抗線維化薬の治療継続に関する指標を検討しました。

結果として、治療継続の指標としてはPerformance status(PS)が最も有用な指標であることを見出しました。そのため、PS良好群から介入する機会を増やすことが治療継続につながり、早期診断・治療介入を行うことでIPF患者さんの予後向上につながる可能性が示唆されました。IPFの治療適応や継続性に関してPSに着目した検討は今までに存在しませんので、今回の結果を山口発の知見として臨床に生かしていく所存です。

最後に、多大なるご指導・ご鞭撻をいただきました矢野雅文教授、ご協力いただいた多くの諸先生方に心より感謝申し上げます。

加藤　孝佳

このたび、演題「後圧負荷による不全心筋においてリアノジン受容体へのカルモジュリン親和性改善は不整脈基質を改善する」に対して第105回日本循環器学会中国地方会Young Investigator's Awardを受賞し大変光栄に感じております。

不全心における細胞内カルシウム動態の制御において、カルシウム貯蔵庫である心筋筋小胞体上に存在するリアノジン受容体(RyR2)は大変重要な役割を果たしています。本研究は拡張相となった非代償期の圧負荷モデルを作成し、RyR2異常とその制御に注目した研究です。 心不全における不整脈の機序の理解には細胞内カルシウム動態が指摘されていますが、カルモジュリンの関与を示し治療ターゲットとしたものは前述のものがなく、この制御機序の解明は細胞内の筋小胞体上に存在するRyR2をターゲットとする、新しい治療法となる可能性があります。

多大なるご指導・ご叡智を授けていただいております矢野雅文教授、山本先生、小林先生、上山先生、奥田先生、土居先生、小田先生、昼夜を問わず研究をされている実験グループの大学院生の先生方、実験助手の皆様、またご理解いただきご寛容に受け入れていただいております臨床グループの先生方に、この場を借りまして心底より感謝申し上げます。

有吉　亨

このたび「左室拡張早期左房内血流伝播と加齢に伴う左室拡張能低下の関係：ドプラ心エコー図を用いた検討」という演題にて、第62回日本心臓病学会学術集会　優秀演題セッション　メディカルスタッフ最優秀賞を受賞いたしました。

左室拡張早期には等容拡張期ののち左房圧が左室圧を上回ることで僧帽弁が開放し、心エコー図検査における拡張早期僧帽弁流入血流速度波形（TMF）E波が形成されます。 それに伴い左房内の血液が左室に移動するとともに肺静脈から左房内へ血液が流入し、肺静脈血流速度波形（PVF) D波が形成されます。このTMF E波とPVF D波には時間差がみられ加齢に伴う左室拡張能低下との関連性につき発表させていただきました。今後は左房機能や左房圧との関連性について検討を行うことで臨床に行かせるよう研究を続けていきたいと考えております。

最後に、本研究発表に際しましてご指導いただきました矢野雅文教授、田中伸明教授、また日頃より検査・研究に際しましてご支援いただいております和田靖明先生、奥田真一先生をはじめとする超音波センターの先生・スタッフの方々に厚く感謝申し上げます。

奥田　真一

このたび、「肥大型心筋症の致死性不整脈に対するリアノジン受容体安定化による新しい治療法の開発」というテーマで第9回日本心臓財団・ファイザー循環器分子細胞研究助成を受賞しました。

肥大型心筋症では心肥大とともに致死性不整脈で突然死をきたすハイリスク群が存在します。近年の研究で肥大型心筋症では細胞内カルシウム動態の異常を来すことが報告されています。一方、細胞内カルシウム動態の制御において、心筋細胞のカルシウム貯蔵庫である心筋筋小胞体上に存在するリアノジン受容体(RyR2)は大変重要な役割を果たしており、これまで心不全やカテコラミン誘発性心室頻拍でみられる致死性不整脈の発生機序に深く関わることがわかっています。 本研究では肥大型心筋症における細胞内カルシウム動態異常の機序を解明し、さらに、その異常を改善することによる新たな治療法の可能性を目指しています。

今回、このような研究の機会とご指導を頂いております矢野雅文教授、また、いつもご援助頂いております山本健先生、小林茂樹先生ならびに昼夜を問わず研究をされている実験グループの大学院生の方々と実験助手の皆様にこの場を借りまして心より深謝申し上げます。

大石　景士

平成25年4月に東京で開催された第53回日本呼吸器学会学術講演会において、Best Presentation Awardを頂く事ができました。私の演題は「特発性間質性肺炎の急性増悪に対するPMX-DHPの有効性と予後因子の解析」というものであり、現在勤務している山口宇部医療センターで行っている治療成績を解析した報告です。

当院ではポリミキシンB固定化カラムを用いた血液浄化療法(PMX-DHP)を2008年より行なっており、現在までに100例を超える治療実績があります。特発性間質性肺炎の急性増悪は有効な治療法がほとんどなく予後不良です。近年、PMX-DHPが有効であったという報告が相次いでおり、今回の我々の検討でも、PMX-DHPの有効性が示唆される結果が得られ、PMX-DHPの予後因子となる臨床的指標はPMX-DHP施行までの期間と年齢、APACHEⅡ scoreであったことがわかりました。この検討で得られた結果を今後の臨床にも生かして行きたいと考えています。

なお、学会発表時にはm3.comにもニュースとして取り上げて頂きました。緊張しながら発表に望みましたが、山口から新たな知見の発信ができたかなと実感しております。

最後に、多大なる温かいご支援をいただきました上岡博病院長をはじめとする山口宇部医療センターの諸先生方、ならびに第二内科の諸先生方に心より感謝申し上げます。

村上　和華子

このたび、演題（ミトコンドリア脳筋症に合併した心筋症の１症例）に対して、第108回日本内科学会中国地方会奨励賞をいただき、大変光栄に感じております。

発表させていただいた演題は、当科でミトコンドリア心筋症と診断した症例における心筋酸化ストレスの関与についてまとめたものです。

臨床心不全グループでは当院で加療を受けられる患者さんにご協力いただき、様々な研究を行っています。心筋酸化ストレスに関する研究はその大きな柱であり、今後も、臨床研究にご同意いただいた患者さんの気持ちを無駄なものにしないよう、価値ある研究を心がけていきたいと思います。

最後に、多大なるご指導・ご鞭撻をいただきました矢野雅文教授、小林茂樹先生、ご協力いただいた多くの先生方に厚く御礼申し上げます。