研究案内

小林茂樹(チーフ)
奥田真一
小田哲郎
望月　守
立石裕樹
内海仁志
大野　誠
福田昌和
宮崎要介
田中慎二
吉富亮介
中嶋佑輔
久岡雅弘
松山哲也

山口大学医学部附属病院に入院される重症心不全患者や慢性心不全患者を対象に、新しい心不全診断・治療法を目指し、多くの臨床研究を行っています。 また、最近は、心不全・致死的不整脈に対するリアノジン受容体を分子標的とした新しい治療法の開発・臨床応用（トランスレーショナルリサーチ）を目指し、平成23年から学内で臨床試験を行っています。 さらに、平成29年度から『慢性心不全患者におけるダントロレンの予後および心室性不整脈に与える効果と安全性を評価する多施設ランダム化2重盲検試験（SHO-IN TRIAL)』を開始しております。リアノジン受容体を分子標的とした新しい治療法の開発は、約20年の歴史があり、山口大学の独創的な世界に先駆けた治療法です。このトランスレーショナルリサーチは世界で大変注目されています。

1）臨床部門
CCUチームは5チームからなり、24時間体制で急性冠症候群、重症心不全、急性肺血栓塞栓症、致死的不整脈の患者さんの受け入れを行っています。中には、ドクターヘリで搬送されてくる患者さんもいます。呼吸器疾患、腎疾患、重症感染症の合併も多く、総合力が要求されます。 重症心不全の治療として、薬物治療から非薬物治療（両室ぺーシング治療、左室補助循環装置、両室補助循環装置）まで非常にレベルの高い包括的集約的治療の提供が可能です。CCUでは、ガイドラインに沿った治療はもちろん、より重症患者では、病態に応じた個別の最適化治療を目指し、集学的治療をいつも心がけています。2017年1月1日～12月31日までのCCU診療実績を図1に示します。
心不全の原疾患を特定するのは、困難な場合も多々ありますが、現在、大学病院では、必要な症例は、心筋生検（必要な症例は電顕や免疫染色）、PET/CT，MRI等の画像診断、独自で次世代シーケンサーによる遺伝子検索を行い可能な限り最適と医療を目指しております。 心サルコイドーシスに関しては、酸化ストレスバイオマーカーの臨床応用もおこなっております。

2）研究部門
日常診療を疑問に思ったことを臨床試験や基礎実験（細胞内Ca²⁺ハンドリング、酸化ストレス実験）で解明し、臨床に役立てることを目標としています。現在、取り組んでいる研究は以下の通りです。

1. 急性重症心不全に対する低用量β遮断薬の心機能改善効果に関する基礎的・臨床研究
   頻脈を伴った急性重症心不全においては、低用量β１遮断薬による心拍数コントロールが心機能の改善に重要であることを報告しました (Cir J 2012, Cardiology2014)。また、低用量β1遮断薬によるリアノジン受容体からのCa²⁺漏出抑制が心筋細胞機能改善や心筋細胞保護に重要であることを報告しました。（PLOS One 2015)。現在、頻脈性心房細動を合併した重症心不全患者において、低用量β1遮断薬が不完全弛緩を改善させることにより血行動態を改善させることをCCUでデータを集めているところです。
2. 心不全・致死的不整脈に対するダントロレンの細胞内Ca²⁺ハンドリング是正効果に関する基礎研究および臨床研究
   第二内科では悪性高熱症の特効薬であるダントロレンが、心筋型リアノジン受容体を安定化させ、心不全や致死的心室性不整脈に有効であることを基礎研究、動物実験で実証してきました。実臨床でも有効かどうかを明らかにするために、平成29年11月から、SHO-IN TRIALを開始しました。SHO-IN TRIALは、吉田松陰先生の名前に因んだ臨床研究で、中国地方、四国地方を含む大学および第二内科関連病院の20施設からなる医師主導型の多施設ランダム化2重盲検試験です。
3. 心疾患における酸化ストレスマーカーの基礎的研究および臨床研究
   酸化ストレスマーカーと心不全について研究しています。最近、尿中8-OHdGが、心サルコイドーシスの活動性評価や診断、予後予測、VTの機序解明に大変役に立つことを報告し注目を集めています（Int J Cardiol 2015, Int J Cardiol 2016, Circ Cardiovasc Imaging 2017）(図2）。Circ Cardiovasc Imaging誌のeditorialに取り上げられました。
4. 次世代型シーケンサーを用いた心筋症・不整脈疾患の遺伝子異常の解明
   次世代型シーケンサーを用いた山口大学独自のプロトコールで（心筋症・不整脈疾患の遺伝子異常を含んだ57遺伝子からなるスクリーニングセット）、多くの新規原因遺伝子変異が見つかるようになってきました。この情報が、患者さんの治療に還元できるようデータベースを作成し、新たな治療開発を目指しています。さらに、ヒトで見つかった新規原因遺伝子変異からノックインマウスを作成し分子レベルでの病態解明や新たな治療の開発を行っています。
5. カルシウムハンドリングと拡張不全、左室肥大、心不全の分子学的機序解明
   胸部大動脈狭窄（TAC）モデル、心筋梗塞（MI）モデルで、拡張不全、圧負荷心肥大、MI後の左室リモデリングの機序および新たな治療に関してカルシウムハンドリングの観点から、研究を進めています。
6. 急性心不全患者における心腎症候群
   腎班と協力して、心腎症候群における血管拡張薬の腎血流、腎保護効果の検討、心腎症候群とworsening renal function(WRF)の関係に関して研究をしています。

1. Ishiguchi H, Kobayashi S, Okuda S, Okamura T, Okada M, Takemura G, Takahashi M, Mikamo A, Hamano K, and Yano M. Localized doxorubicin-induced cardiomyopathy complicated with shower emboli originating from apical intramural thrombi. Circ J, 2018, in press.
2. Ishiguchi H, Kobayashi S, Myoren T, Kohno M, Nanno T, Murakami W, Oda S, Oishi K, Okuda S, Okada M, Suga K, Yano M. Urinary 8-Hydroxy-2'-Deoxyguanosine as a Myocardial Oxidative Stress Marker Is Associated With Ventricular Tachycardia in Patients With Active Cardiac Sarcoidosis.　Circ Cardiovasc Imaging. 2017 Dec;10 (12).
3. Myoren T, Kobayashi S, Oda S, Nanno T, Ishiguchi H, Murakami W, Okuda S, Okada M, Takemura G, Suga K, Matsuzaki M, Yano M. An oxidative stress biomarker, urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine, predicts cardiovascular-related death after steroid therapy for patients with active cardiac sarcoidosis. Int J Cardiol; 212:206-13, 2016
4. Murakami W, Kobayashi S, Susa T, Nanno T, Ishiguchi H, Myoren T, Nishimura S, Kato T, Hino A,Oda T, Okuda S, Yamamoto T, Yano M. Recombinant Atrial Natriuretic Peptide Prevents Aberrant Ca²⁺ Leakage through the Ryanodine Receptor by Suppressing Mitochondrial Reactive Oxygen Species Production Induced by Isoproterenol in Failing Cardiomyocytes. PLoS One; 11(9):e0163250, 2016.
5. Kobayashi S, Myoren T, Oda S, Inari M, Ishiguchi H, Murakami W, Fukuda M, Tanaka T, Okuda S, Nao T, Doi M, Yamada J, Okamura T, Hoshii Y, Suga K, Matsuzaki M, Yano M. Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine as a novel biomarker of inflammatory activity in patients with cardiac sarcoidosis.　Int J Cardiol; 190: 319-28, 2015.
6. Kobayashi S, Susa T, Ishiguchi T, Myoren T, Murakami W, Kato T, Fukuda M, Hino A, Suetomi T, Ono M, Tateishi H, Mochizuki M, Oda T, Doi M, Okuda S, Yamamoto T, Yano M. A low-dose β1-blocker in combination with milrinone improves intracellular Ca²⁺ handling in failing cardiomyocytes by inhibition of milrinone-induced diastolic Ca²⁺ leakage from the sarcoplasmic reticulum. PLoS ONE, 2015, 10(1):e0114314.
7. Yano M, Okuda S. Does a ripple of Ca²⁺ leak develop into a rogue wave that can trigger pathological hypertrophy? J Am Coll Cardiol. 2014 Apr 22;63(15):1580-2.
8. Kobayashi S, Murakami W, Myoren T, Tateishi H, Okuda S, Doi M, Nao T, Wada Y, Matsuzaki M. Yano M. A low-dose β1 blocker effectively and safely slows heart rate in patients with acute decompensated heart failure and rapid atrial fibrillation. Cardiology. 2014;127:105-113.
9. Kobayashi S, Susa T, Tanaka T, Murakami W, Fukuta S, Okuda S, Doi M, Wada Y, Nao T, Yamada J, Okamura T, Yano M, Matsuzaki M. A low-dose β blocker in combination with milrinone safely improves cardiac function and eliminates pulsus alternansin patients with acute decompensated heart failure. Circ J. 2012 ;76:1646-53.
10. Susa T, Kobayashi S, Tanaka T, Murakami W, Akashi S, Kunitsugu I, Okuda S, Doi M, Wada Y, Nao T, Yamada J, Okamura T, Yano M, Matsuzaki M. Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine as a novel biomarker for predicting cardiac events and evaluating the effectiveness of carvedilol treatment in patients with chronic systolic heart failure. Circ J. 2012;76:117-26.
11. Suetomi T, Yano M, Uchinoumi H, Fukuda M, Hino A, Ono M, Xu X, Tateishi H, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Ikeda Y, Yamamoto T, Ikemoto N, Matsuzaki M. Mutation-linked defective interdomain interactions within ryanodine receptor cause aberrant Ca2?release leading to catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation. 2011;124:682-94.
12. Kobayashi S, Susa T, Tanaka T, Wada Y, Okuda S, Doi M, Nao T, Yoshiga Y, Yamada J, Okamura T, Ueyama T, Kawamura S, Yano M, Matsuzaki M. Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine reflects symptomatic status and severity of systolic dysfunction in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2011; 13:29-36.
13. Kobayashi S, Yano M, Uchinoumi H, Suetomi T, Susa T, Ono M, Xu X, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Doi M, Yamamoto T, Matsuzaki M. Dantrolene, a therapeutic agent for malignant hyperthermia, inhibits catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in a RyR2R2474S/+ knock-in mouse model. Circ J. 2010;74:2579-84.
14. Ono M, Yano M, Hino A, Suetomi T, Xu X, Susa T, Uchinoumi H, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Yamamoto T, Koseki N, Kyushiki H, Ikemoto N, Matsuzaki M. Dissociation of calmodulin from cardiac ryanodine receptor causes aberrant Ca²⁺ release in heart failure. Cardiovasc Res.2010,;87:609-617.
15. Uchinoumi H, Yano M, Suetomi T, Ono M, Xu X, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Yamamoto T, Ikeda Y, Ohkusa T, Ikemoto N, Matsuzaki M. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia is caused by mutation-linked defective conformational regulation of the ryanodine receptor.　Cir Res. 2010; 81:1413-1423.
16. Kobayashi S, Yano M, Suetomi T, Ono M, Tateishi H, Mochizuki M, Xu X, Uchinoumi H, Okuda S, Yamamoto T, Koseki N, Kyushiki H, IkemotoN, Matsuzaki M. Dantrolene, a therapeutic agent for malignant hyperthermia, markedly improves the function of failing cardiomyocytes by stabilizing inter-domain interactions within the ryanodine receptor. J Am Coll Cardiol. 2009; 53:1993-2005.