メンバー

研究内容

心不全・不整脈に対する新しいRyR2標的治療の臨床応用

　心筋型リアノジン受容体（RyR2）は筋小胞体膜上に存在する4量体構造のカルシウム放出チャネルである。正常ではN末端ドメインと中央ドメインが密に連結（Zipping）し、RyR2チャネルは構造的に安定している。しかし、突然変異や酸化ストレス、RyR2の過リン酸化によりRyR2構造が変化しUnzippingとなると、RyR2からカルモジュリン（CaM）が解離することにより、拡張期に異常なカルシウム漏出（Caリーク）が生じる。しかしながら、ダントロレン（DAN）がRyR2に結合すると、RyR2の4量体構造は安定化し、CaMのRyR2への結合親和性を高め、Caリークを抑制する。また、CaMのRyR2への結合親和性を高めた遺伝子改変マウス（RyR2-V3599K）でも同様に、Caリークを抑制することを既に報告している。このように、DANやこの遺伝子操作によるRyR2安定化治療は、様々な心不全モデルや不整脈モデルで心不全への伸展や致死的不整脈を抑制する（図1）。

そこで現在、RyR2安定化薬のダントロレン内服の慢性心不全に対する慢性効果をみるSHO-IN試験（図2，3）と心不全に合併した致死的不整脈に対するダントロレン静注試験（VT試験）（図4）が進行中である。

SHO-IN試験investigator

赤川英三 　　明石晋太郎　　赤瀬英亮　　飯田博　　池田安宏　　石口博智　　井本宏治　　岩見孝景　　上山剛　　内田耕資　　内海仁志
大野誠　　大宮俊秀　　岡村誉之　　奥田真一　　小田隆将　　小田強　　小田哲郎　　小野史朗　　小林正和　　梶井俊郎　　加藤孝佳
金本将司　　河端哲也　　河村修二　　國近英樹　　河野正輝　　小林茂樹　　佐藤晃　　沢映良　　白石宏造　　末冨建　　関耕三郎
瀧田覚　　立石裕樹　　田中正和　　民谷正輝　　土居正浩　　中尾文昭　　長澤仁明　　中島豪希　　中島唯光　　中田祐樹　　中村武史
中邑友美　　中村安真　　中村吉秀　　縄田純也　　南野巧真　　西村傑　　西村滋彦　　濵田頼臣　　早野智子　　原田耕志　　原田希
原田雅彦　　久松裕二　　平塚淳史　　平野能文　　弘本光幸　　福田昌和　　藤村達大　　松田晋　　見上俊輔　　道重博行　　宮崎要介
村上和華子　　望月守　　森谷浩四郎　　矢野雅文　　矢野泰健　　山田寿太郎　　山田倫生　　山本健　　山本普隆　　吉賀康裕
吉田雅昭　　分山隆敏　　和田靖明　　※50音順（敬称略）

心不全・心筋症の解明、レジストリー研究

心臓サルコイドーシスのレジストリー研究

　心不全や炎症で心筋酸化ストレスが亢進するとDNAの酸化損マーカーである8-Hydroxy-2’-Deoxyguanosine（8-OHdG）が産生する（図5）。これまで我々は、尿中8-OHdGが心臓サルコイドーシスの活動性評価や診断、予後予測、VTの機序解明に有用であることを報告してきた（Eur J Heart Fail 2011, Int J Cardiol 2015, Int J Cardiol 2016, Circ Cardiovasc Imaging 2017, Heart 2022）。

　現在、ステロイドの効果判定やステロイド投与後心血管イベントの予測に尿中8-OHdGが有用かどうかを検証中である。我々独自で行っている慢性心不全のレジストリー研究で予後調査を行っている。また、国立循環器病センターを中心に行われているレジストリー研究（MYSTICS-PRO）にも参加している。

心アミロイドーシスのレジストリー研究

　山口大学医学部附属病院独自で行っている慢性心不全のレジストリー研究とともに、慶應義塾大学が中心に行っている「オールジャパンで行う全身性アミロイドーシスのコホート研究」に参加している。

たこつぼ心筋症の病態解明

　たこつぼ心筋症は、情動的・身体的ストレスにより血中カテコラミン濃度が増加し、心筋酸化ストレスが亢進していることを報告した。さらに、交感神経終末から放出されるノルアドレナリンが、一過性左室心機能障害の原因であるという仮説を立て、現在、基礎研究として培養心筋細胞を用いた検討を進めている。